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Efficacia e sicurezza del trattamento a lungo termine con sulfoniluree nei pazienti con diabete neonatale a causa di mutazioni KCNJ11


Le mutazioni di KCNJ11 causano il diabete neonatale permanente attraverso l'attivazione del canale del potassio ATP-sensibile pancreatico.
Il 90% dei pazienti passa con successo da Insulina a sulfoniluree orali con un eccellente controllo glicemico iniziale; tuttavia, non è chiaro se questo controllo sia mantenuto a lungo termine.
Il fallimento della sulfonilurea è riscontrato in circa il 44% delle persone con diabete mellito di tipo 2 dopo 5 anni di trattamento.

Pertanto, è stato condotto uno studio multicentrico di follow-up di 10 anni su un'ampia coorte internazionale di pazienti con diabete neonatale permanente KCNJ11 per affrontare le questioni chiave relative all'efficacia a lungo termine e alla sicurezza delle sulfoniluree in questi pazienti.

In uno studio multicentrico di coorte internazionale, tutti i pazienti con diagnosi di diabete neonatale permanente da mutazione KCNJ11 presso 5 laboratori di Exeter ( Regno Unito ), Roma ( Italia ), Bergen ( Norvegia ), Parigi ( Francia ) e Cracovia ( Polonia ), passati dall'Insulina alle sulfoniluree orali prima del 30 novembre 2006, erano eleggibili per l'inclusione.
I medici hanno raccolto le caratteristiche cliniche e i dati annuali relativi al controllo glicemico, alla dose di sulfonilurea, alla grave ipoglicemia, agli effetti collaterali, alle complicanze del diabete e alla crescita.

I principali esiti di interesse erano il fallimento della sulfonilurea, definita come reintroduzione permanente dell'Insulina giornaliera e del controllo metabolico, in particolare l'emoglobina glicata ( HbA1c ) e dose di sulfonilurea.
Sono state anche valutate le caratteristiche neurologiche associate al diabete neonatale permanente KCNJ11.

90 pazienti sono stati identificati come idonei per l'inclusione e 81 sono stati arruolati nello studio e hanno fornito dati di esito a lungo termine ( cutoff a più di 5.5 anni ).
La durata mediana del follow-up per l'intera coorte è stato di 10.2 anni.

Al follow-up più recente ( tra il 2012 e il 2016 ), 75 su 81 partecipanti ( 93% ) sono rimasti in terapia con la sola sulfonilurea.

È stato mantenuto un eccellente controllo glicemico per i pazienti per i quali erano presenti dati appaiati su emoglobina glicata e sulfonilurea in tutti i momenti ( pre-passaggio per HbA1c, anno 1 e follow-up più recente; n=64 ).
L' HbA1c mediana era 8.1% prima del passaggio a sulfonilurea, 5.9% ( P minore di 0.0001 rispetto al pre-passaggio ) a 1 anno, e 6.4% ( P minore di 0.0001 rispetto all'anno 1 ) al follow-up più recente ( mediana 10.3 anni ).

Negli stessi pazienti, la dose mediana di sulfonilurea a 1 anno era 0-30 mg/kg al giorno e alla visita di follow-up più recente era 0-23 mg/kg al giorno ( P=0.03 ).

Non sono stati riportati casi di ipoglicemia grave in 809 anni-paziente di follow-up per l'intera coorte ( n=81 ).

11 pazienti ( 14% ) hanno riferito effetti collaterali lievi, transitori, ma non hanno avuto bisogno di interrompere la terapia con sulfonilurea.
7 pazienti ( 9% ) hanno presentato complicazioni microvascolari; questi pazienti avevano assunto Insulina più a lungo di quelli senza complicazioni ( età media al passaggio a sulfonilurea 20.5 anni vs 4.1 anni; P=0.0005 ).

Il miglioramento iniziale è stato notato dopo il passaggio a sulfonilurea in 18 su 38 pazienti ( 47% ) con caratteristiche neurologiche.
Dopo una terapia a lungo termine con sulfoniluree, le caratteristiche neurologiche sono state osservate in 52 su 81 pazienti ( 64% ).

La terapia con sulfonilurea ad alte dosi è un trattamento appropriato per i pazienti con diabete neonatale KCNJ11permanente dalla diagnosi.
Questa terapia è sicura e altamente efficace, e mantiene un eccellente controllo glicemico per almeno 10 anni. ( Xagena2018 )

Bowman P et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 637-646

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